la chimiothérapie........................1

Les médicaments anticancéreux groupés sous le terme de chimiothérapie constituent un groupe hétérogène aux modes d'action complexes. Ils n'interagissent pas avec un système physiologique de l'organisme mais sont des poisons cellulaires. Cette action toxique s'exerce par interaction avec des protéines intracellulaires, ou avec les acides nucléiques composants du système génétique acide désoxyribonucléique (ADN) et acide ribonucléique (ARN). Leur mode d'action est souvent complexe avec plusieurs sites d'interaction.
classification selon mode d'action
Médicaments ayant pour cible unique une enzyme
Certains médicaments (antimétabolites) ont pour cible unique une ou plusieurs enzymes intracellulaires impliquées dans la synthèse des bases nucléiques ou dans le fonctionnement de la machinerie génétique. Ces médicaments agissent par inhibition du site enzymatique ; ils n'agissent sur l'enzyme que pendant la durée de leur présence et ne laissent à distance que les conséquences du dysfonctionnement temporaire de l'enzyme. Ils n'interviennent pas directement sur la structure du génome.

On peut concevoir selon l'analyse biochimique des réactions impliquées des potentialisations ou des détoxications en modifiant la nature ou la concentration des substrats ou cosubstrats impliqués. Les enzymes inhibées peuvent être nécessaires à la synthèse des bases (une seule ou une famille), mais peuvent aussi interargir avec des enzymes impliquées dans les modifications structurelles de l'ADN au moment de la duplication (topo-isomérases I et II).
Médicaments ayant pour cible le génome
D'autres médicaments appartenant à plusieurs classes ont pour cible la machinerie génétique elle-même. Ils réagissent avec l'ADN, par des réactions covalentes (alkylants), avec parfois des réactions biphasiques (liens chimiques covalents réalisant un pont entre les deux brins de l'ADN : alkylants biphasiques) ; ou bien ils introduisent des liaisons covalentes multiples avec plusieurs motifs de la double hélice introduisant une modification structurale (une coudure) dans l'édifice macromoléculaire (intercalants).

D'autres médicaments provoquent des ruptures des brins d'ADN semblables à celles provoquées par la radiothérapie, peut-être par génération de radicaux libres lors des réactions intracellulaires provoquées par ces médicaments. Toutes les réactions décrites sont des modifications biochimiques covalentes de l'ADN et peuvent être définitives si elles ne sont pas supprimées par les systèmes de réparation de l'ADN.

On conçoit qu'elles comportent un risque de mutation beaucoup plus grand (modifications définitives de l'ADN).
Médicaments agissant sur l'appareil microtubulaire de la mitose
Certains médicaments exercent un effet antimitotique par empoisonnement de l'appareil microtubulaire de la mitose ; ils sont classés en 3 familles (poisons du fuseau, épipodophyllotoxines, taxanes).
Beaucoup d'entre eux exercent cependant plusieurs types d'effets distincts, tous capables d'exercer un effet antimitotique ou cytotoxique. Par exemple les anthracyclines sont des médicaments intercalants, provoquent la génération de radicaux libres et sont des inhibiteurs de la topo-isomérase II, enzyme nécessaire aux modifications structurales de l'ADN pendant la réplication. Dans ces cas le site d'action assigné a été choisi arbitrairement, alors qu'on ignore quel est le mode d'action le plus important.
classificatino cénitique
Les médicaments anticancéreux ont été classés en 3 groupes selon leurs effets différentiels sur la moelle hématopoïétique et sur un lymphome de la souris.
Médicaments cycles-indépendants
Ces médicaments sont toxiques, que la cellule soit ou non en cours de prolifération (nitrosourées, méchlorétamine).
Médicaments cycles-dépendants
Ces médicaments ne sont actifs que sur les cellules en division, indépendamment de la phase du cycle cellulaire dans laquelle les cellules se trouvent.
Les médicaments de chimiothérapie des deux classes précédentes ont une courbe effet-dose linéaire : la proportion de cellules tuées s'accroît de façon linéaire avec la dose délivrée.
Médicaments phases-dépendants
Ces médicaments, parce qu'ils agissent sur une enzyme ou un système enzymatique précis, ne sont actifs qu'à certaines phases du cycle cellulaire. Ce sont les antimétabolites et les poisons du fuseau. Ils ont une courbe effet-dose particulière : lors d'une administration en flash, l'effet augmente de façon linéaire avec la dose au début puis au-delà d'une certaine concentration un plateau est atteint. Tous les sites enzymatiques sont alors occupés, et un effet supplémentaire ne peut pas être obtenu par un accroissement de la dose administrée. Pour augmenter l'effet, il faut prolonger l'administration dans le temps : d'autres cellules entrent alors dans la phase du cycle sensible. Cette prolongation de la durée d'administration du médicament entraîne une augmentation de leur efficacité et de leur toxicité.
Loi de la cinétique du premier ordre
L'interaction entre le médicament anticancéreux et les cellules tumorales cibles est liée au hasard des interactions biochimiques. La loi qui relie le pourcentage de cellules survivantes en fonction de la concentration est donc une exponentielle descendante. Une certaine concentration de médicaments ne peut tuer qu'une certaine proportion de cellules. Il existe obligatoirement une proportion de cellules échappant à l'action du médicament et la chimiothérapie ne peut jamais détruire la totalité des cellules. Lorsqu'un cancer est guéri par chimiothérapie seule il est donc nécessaire de postuler l'existence d'un mécanisme supplémentaire (intervention de cellules tueuses ?).
Médicaments anticancéreux
Le catalogue présenté est basé uniquement sur les modes d'action. Contrairement à d'autres classifications, il ne considère pas à part les antibiotiques (substances d'origine naturelle), puisque ces substances sont représentées dans plusieurs classes de mécanismes d'action différents. La distinction substances naturelles-substances synthétiques tend à devenir artificielle, et certains dérivés sont semi-synthétiques.
Antimétabolites
Les antimétabolites sont des analogues structuraux de composés ayant un rôle clé dans le métabolisme cellulaire. Se substituant aux composants normaux, ils interfèrent avec la synthèse des bases nucléiques ou avec la synthèse protéique. Certains sont utilisés en clinique depuis plus de 40 ans.
1. Méthotrexate
Le méthotrexate (Méthotrexate, Ledertrexate) inhibe la dihydrofolate réductase qui a pour rôle essentiel de maintenir le pool des folates intracellulaires sous la forme réduite de tétrahydrofolates, ces dernières servant au transport de groupements carbonés dans la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques. Finalement, le méthotrexate inhibe donc la synthèse de novo des bases puriques et pyrimidiques. À ce titre, son action est, comme celle de tous les antimétabolites, phase-dépendante, maximale en phase S, et il existe une relation dose-effet. Le méthotrexate a la particularité de posséder un antidote, l'acide folinique, qui prévient la toxicité hématologique et digestive du méthotrexate en venant grossir le pool intracellulaire des folates réduits. Le méthotrexate est généralement administré par voie intraveineuse, mais peut également être administré par voie intrathécale dans le traitement de certaines hémopathies malignes.
2. Fluoropyrimidines
Les fluoropyrimidines sont des analogues structuraux de l'uracile. Le 5-fluorouracile (5FU), est le plus utilisé. Le 5-fluoro-2'-déoxyuridine a un métabolisme hépatique prépondérant qui le rend intéressant en injection intra-artérielle hépatique, mais il n'a pas d'autorisation de mise sur le marché (AMM) en France. Le 5FU est utilisé en perfusion intraveineuse. Dans la cellule, le 5FU peut suivre 3 voies métaboliques différentes, expliquant que les fluoropyrimidines agissent à la fois sur l'ARN et sur l'ADN.
3. Cytarabine
La cytarabine (Aracytine, Cytarbel) est un analogue de la déoxycytidine qui inhibe la DNA-polymérase-a, et donc la réplication de l'ADN. Comme les autres antimétabolites, c'est un agent phase-dépendant.
4. 6-mercaptopurine et 6-thioguanine
Ces deux antimétabolites, analogues des bases puriques, sont surtout utilisés en hématologie. La 6-mercaptopurine (6-MP) est un analogue de l'hypoxanthine, et la 6-thioguanine (6-TG) un analogue de la guanine. Tous deux inhibent la synthèse de novo des bases puriques.
5. Hydroxyurée
L'hydroxyurée (ou hydroxycarbamine, Hydréa) est surtout utilisée dans le traitement des syndromes myéloprolifératifs, principalement la leucémie myéloïde chronique. Elle est également parfois utilisée en tant que radiosensibilisant dans le traitement de certaines tumeurs solides.
La ribonucléotide réductase est l'enzyme cible de l'hydroxyurée, responsable de la conversion des ribonucléotides diphosphates dans la forme déoxyribose correspondante. L'hydroxyurée est donc surtout active sur les cellules en phase S, et la résistance à ce médicament est liée à une surexpression de la ribonucléotide réductase, résultant d'une amplification génique ou d'une anomalie post-transcriptionnelle.

L'hydroxyurée est administrée oralement, à une dose de l'ordre de 20 à 30 mg/kg par jour, et est principalement éliminée par voie rénale. Certaines interactions médicamenteuses peuvent être dangereuses, l'hydroxyurée augmentant l'anabolisme de la cytarabine et des fluoropyrimidines. L'hydroxyurée est tératogène, hématotoxique, peut être responsable de rashs cutanés, d'une hyperpigmentation, de nausées, vomissements, d'une anorexie, d'une élévation des transaminases et de la bilirubinémie.
6. Raltitrexed
Le raltitrexed (Tomudex) est un antifolate inhibiteur spécifique de la tymidylate synthase. Cette inhibition provoque une déplétion en dTTP, nécessaire à la réparation et à la synthèse de l'ADN. Les mécanismes de résistance au Tomudex comprennent une diminution du transport cellulaire, une diminution de la polyglutamation, et une surexpression de la thymidylate synthase. Le Tomudex est utilisé en monothérapie dans le traitement des cancers colo-rectaux métastatiques à la dose de 3 mg/m2 toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse de 15 minutes. L'élimination du Tomudex est rénale. Son efficacité est voisine de celle de l'association 5FU/acide folinique, du moins en termes de réponses tumorales. Les toxicités principales du Tomudex sont la fatigue, l'anorexie, la diarrhée, la toxicité hématologique, et une élévation transitoire des transaminases.7. Gemcitabine
La gemcitabine (2', 2'-difluorodéoxycytidine, Gemzar) est un analogue de la déoxycytidine. Elle inhibe la synthèse de l'ADN. Par rapport à la cytarabine, la gemcitabine a un spectre d'activité plus large. Elle est utilisée dans le traitement des cancers bronchiques, et des cancers du pancréas, mais semble également prometteuse pour d'autres types de tumeur. Elle est généralement utilisée en perfusions intraveineuses de 30 minutes une fois par semaine, 3 semaines sur 4, à la dose de 1 000 mg/m2.
Ce médicament doit être d'abord phosphorylé par la déoxycytidine kinase. Une délétion de cette enzyme a donc pour conséquence une résistance à la gemcitabine. La principale toxicité dose-limitante de la gemcitabine est hématologique. Les autres toxicités sont une élévation des transaminases, des nausées et vomissements, une protéinurie modérée, une hématurie, des éruptions cutanées, un syndrome pseudo-grippal, et un œdème périphérique. Dyspnée, alopécie, somnolence, diarrhée, constipation, et mucites sont beaucoup plus rares. Des bronchospasmes ont été rapportés.
Agents alkylants
Les agents alkylants interagissent directement avec l'ADN, par l'intermédiaire de réactions covalentes, avec parfois des réactions biphasiques. Même s'ils constituent une classe assez hétérogène, tous sont des composés électrophiles, introduisant dans les molécules avec lesquelles ils interagissent une molécule alkyle. Ils sont cycle-dépendants.
1. Moutardes
à Méchlorétamine (ou chlorméthine, Caryolysine) : elle appartient à la famille des moutardes azotées. C'est le " M " du MOPP (méchlorétamine, oncovin, procarbazine, prednisone), la classique chimiothérapie de la maladie de Hodgkin.
à Busulfan (Misulban) : c'est un agent alkylant bifonctionnel qui a la particularité d'être bien absorbé après administration per os.
à Chlorambucil : ce composé (Chloraminophène) est lui aussi très bien absorbé par le tube digestif. C'est le médicament le plus utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique, mais il est également souvent utilisé dans le traitement du cancer du sein.
à Melphalan (ou L-phénylalanine, Alkéran) : dérivé de la phénylalanine. Il a été initialement mis au point pour être capté préférentiellement par les tumeurs produisant de la mélanine, et qui utilisent donc activement la phénylalanine ou la tyrosine.
à Cyclophosphamide (Endoxan) : il doit être activé par le foie pour acquérir son pouvoir antitumoral. Cette première étape conduit à la formation de la 4-hydroxycyclophosphamide.

Ce produit doit subir une deuxième transformation après passage transmembranaire, aboutissant à deux composés : le radical phosphoramide et l'acroléine, tous deux actifs. L'acroléine sera éliminée par voie urinaire.

Le cyclophosphamide est un des éléments majeurs du traitement du cancer du sein, également largement utilisé en hématologie.
à Ifosfamide (Holoxan) : c'est un agent très proche du cyclophosphamide, et qui doit subir le même type de transformation avant d'être actif. Il est beaucoup utilisé dans le traitement des sarcomes des tissus mous. Il semble moins hématotoxique que le cyclophosphamide, mais peut être responsable d'encéphalites.
à Dacarbazine (ou DTIC, Déticène) : elle a été synthétisée dans le but de mettre au point un nouvel antimétabolite, mais possède essentiellement des propriétés alkylantes. Elle est utilisée dans le traitement de la maladie de Hodgkin, du mélanome malin et des sarcomes des tissus mous.
à Hexaméthylène mélamine : ce composé (Hexastat), de structure originale, est habituellement rattaché au groupe des agents alkylants. Il est en particulier souvent utilisé dans le traitement du cancer de l'ovaire, et est administré per os.
à Thiotépa (Thiotépa) : puissant agent alkylant biphasique.
2. Nitrosourées
Les nitrosourées ont en commun la même structure (ce sont des chloroéthylnitrosourées). Ils sont cycle-indépendants.
Le chef de file en est le CCNU. D'autres composés ont récemment été synthétisés, dans le but de diminuer la toxicité hématologique du CCNU ou d'en augmenter l'efficacité.
Les nitrosourées entraînent une déplétion en glutathion, inhibent la réparation de l'ADN, et altèrent la maturation de l'ARN. Leurs propriétés alkylantes sont les plus importantes. Elles expliquent également leur haut pouvoir mutagène. Du fait de leur grande liposolubilité, les nitrosourées passent la barrière hémato-méningée, et peuvent être utilisées dans le traitement des tumeurs cérébrales. Elles ont une certaine activité contre le mélanome, mais aussi les tumeurs digestives, le cancer bronchique et certaines hémopathies malignes.
La toxicité hématologique des nitrosourées est particulière car elle survient après une latence relativement longue.
à CCNU (ou lomustine, Bélustine) : surtout utilisé dans le traitement des tumeurs cérébrales (primitives ou métastatiques), et dans le traitement des formes évoluées de la maladie de Hodgkin. Il est donné par voie orale. Sa principale toxicité est hématologique. Elle peut être prolongée, et dépend de la dose cumulée administrée. Une néphrotoxicité est également possible.
à BCNU (ou carmustine, BICNU) : composé très voisin, mais qui ne peut être administré qu'en perfusion intraveineuse. Il est utilisé en particulier en hématologie. Une toxicité pulmonaire (fibrose) est parfois rencontrée lors d'administrations prolongées, et une maladie veino-occlusive du foie après administration à très forte dose.
à Fotémustine (Muphoran) : elle semble intéressante pour le traitement des mélanomes malins évolués. Elle peut être administrée par voie intraveineuse ou intra-artérielle.
à Streptozotocine (Zanosar) : elle est plus hydrophile que les autres nitrosourées. Elle peut interférer avec la néoglucogenèse, et induire un diabète. La streptozotocine a une activité en clinique à l'encontre des tumeurs endocrines et carcinoïdes du pancréas. Elle doit être administrée par voie veineuse. Sa principale toxicité dose-limitante est rénale, et non hématologique.
3. Sels de platine
Les sels de platine ont une place majeure en clinique (cancers du testicule, cancers de l'ovaire, cancers bronchiques, cancers de la tête et du cou, etc.).
Comme les autres agents alkylants, les sels de platine forment des liaisons covalentes au niveau de l'ADN. Ils interagissent également avec l'ARN. Ils sont cycle-dépendants.
à Cisplatine (Cisplatyl, Cisplatine) : chef de file de cette classe médicamenteuse. Il est administré par voie intraveineuse, ou par instillations locales (intrapéritonéales par exemple). Il est fréquemment utilisé en tant que radio-sensibilisant. Ses toxicités, en particulier sa toxicité rénale en font un produit difficile à manier, et ont conduit au développement de nouveaux composés.à Carboplatine (Paraplatine) : nouveau dérivé du platine, qui présente l'avantage d'être moins néphrotoxique.
à Dérivé 1.2-Diaminocyclohexane (DACH) : l'oxaliplatine possède une activité antitumorale sur des tumeurs habituellement résistantes au cisplatine. Ce composé semble en fait appartenir à une famille distincte des autres sels de platines. L'oxaliplatine est utilisé dans le traitement des cancers colo-rectaux métastasiques, le plus souvent en association avec le 5FU modulé par l'acide folinique, et à raison d'une injection intraveineuse toutes les 3 semaines. Il est beaucoup moins néphrotoxique que le cisplatine. Sa principale toxicité dose-limitante est la neurotoxicité qui peut prendre 2 formes : dysesthésies des extrémités, débutant rapidement après la perfusion, et résolutives en quelques jours, et neuropathie périphérique, apparaissant avec la répétition des injections. À noter également une certaine toxicité digestive (nausées, vomissements), alors que la toxicité hématologique est faible.
4. Mitomycine C
Bien que la mitomycine (Amétycine) soit souvent rangée dans la classe des antibiotiques, ses propriétés alkylantes sont dominantes. La mitomycine C provoque en effet une alkylation et des ponts au niveau de l'ADN, et une inhibition de sa synthèse. Elle est surtout utilisée dans le traitement des tumeurs digestives. Sa principale toxicité est hématologique.
Médicaments agissant directement sur l'ADN
1. Analogues de la camptothécine
Ces médicaments inhibent la topo-isomérase I, enzyme nécessaire aux modifications structurales de l'ADN pendant la réplication. L'effet inhibiteur sur l'enzyme est transitoire. Il s'agit donc de médicaments phase-dépendants. Deux médicaments ont été récemment commercialisés et sont entrés dans la pratique clinique : l'irinotécan et le toporécan.
à Irinotécan (CPT11, Campto) : il est utilisé dans le traitement des cancers colo-rectaux métastatiques résistant au 5FU, à raison d'une perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines. D'autres schémas d'administration en association avec le 5FU et l'acide folinique sont à l'étude, permettant d'augmenter son efficacité et de réduire sa toxicité digestive. En effet, si Campto possède une certaine hématoxicité, la diarrhée est la principale toxicité dose-limitante. Elle est de 2 types : immédiate, durant la perfusion ou immédiatement après (et dans ce cas souvent accompagnée de signes cholinergiques), ou retardée, de l'ordre de 5 jours après la perfusion. Les autres toxicités de Campto sont les nausées et vomissements, et l'alopécie.
à Topotécan (Hycamtin) : il est utilisé dans le traitement des cancers de l'ovaire.
à'hématotoxicité est la toxicité dose-limitante. Les autres toxicités sont l'alopécie, la toxicité digestive (diarrhée, nausées, vomissements), et la mucite.
2. Intercalants
Il s'agit d'une famille de médicaments qui ont en commun d'établir des liaisons covalentes multiples avec deux spires voisines de l'hélice de l'ADN, ce qui introduit une coudure dans la molécule. Ces médicaments sont aussi des inhibiteurs de la topo-isomérase II, et par ailleurs ils sont capables de générer des radicaux libres, dérivés chimiquement très actifs qui provoquent des cassures de l'ADN. Ce mécanisme d'action est voisin de certains de ceux de la radiothérapie, et ces médicaments sont de puissants radiosensibilisants.
à Anthracyclines : elles constituent la famille la plus importante et la plus utilisée. La rubidomycine (ou daunorubicine, Cérubidine), la zorubicine (Rubidazone) et l'adriamycine (Adriblastine, Doxorubicine) sont des dérivés anciens, tous très hématotoxiques, et capables, à partir d'une dose cumulée importante de déclencher une cardiomyopathie. Des dérivés plus récents, comme l'épiadriamycine (Farmorubicine), ou la THP-adriamycine (ou pirarubicine, Théprubicine) ont une toxicité cardiaque moindre.
à Mitoxantrone (Novantrone) : anthracènedione, dérivé voisin des anthracyclines, mais moins toxique.
à Ellipticine (Céliptium) : médicament intercalant de classe chimique et de mécanisme particulier. Il n'est pas hématotoxique, mais présente une toxicité rénale à fortes doses cumulées.
à Actinomycine D (ou dactinomycine, Cosmégen-Lyovac) : intercalant et inhibiteur de la transcription utilisé dans le traitement de certains sarcomes et des tumeurs de l'enfant. Il s'agit d'un très puissant radiosensibilisant.
3. Bléomycine
La bléomycine (Bléomycine) est un radiomimétique. Elle provoque comme la radiothérapie des cassures de l'ADN.
4. Procarbazine
La procarbazine (Natulan) dépolymérise les brins d'ADN.
Inhibiteurs de la mitose
1. Poisons du fuseau
Ce sont les plus anciennement connus. Ils ont pour effet de dépolymériser la tubuline du fuseau de la mitose, la rendant ainsi impossible. C'est par un effet sur la tubuline des structures nerveuses que ces médicaments présentent tous une neurotoxicité.
à Vincristine (Oncovin) : elle n'est pas hématotoxique, mais est le poison du fuseau le plus neurotoxique.
à Vincaleucoblastine, vindésine et vinorelbine : la vincaleucoblastine (ou vinblastine, Velbé, Vinblastine) et la vindésine (Eldisine) sont moins neurotoxiques que la vincristine, mais plus myélotoxiques.
C'est aussi le cas du dérivé le plus récent, la vinorelbine (Navelbine), qui possède une faible neurotoxicité. Ces médicaments sont phase-dépendants.
2. Épipodophyllotoxines
Ces médicaments provoquent un arrêt de la mitose sans interagir directement sur la tubuline. Ils agissent probablement au niveau de l'ADN ou de la transcription et sont des inhibiteurs de la topo-isomérase II. Les médicaments utilisés sont l'étoposide (ou VP 16, Vépéside, Celltop, Etoposide), qui peut être administré per os, et le téniposide (ou VM 26, Véhem 26), qui est administré en perfusion intraveineuse.
3. TaxanesLes taxanes sont aussi des inhibiteurs de la mitose. Leur mécanisme d'action est cependant différent : ils agissent sur la tubuline qu'ils stabilisent excessivement, ce qui empêche le déroulement de la mitose. Les deux médicaments introduits dans la pratique sont le paclitaxel (Taxol) et le docétaxel (Taxotère) très largement utilisés dans les cancers du sein et de l'ovaire.
Inhibiteurs de la synthèse protéique
Un seul médicament est utilisé en pratique, la L-asparaginase (Kidrolase) : la carence en asparagine empêche l'assemblage des protéines sur le ribosome.
Ce médicament est utilisé dans le traitement des leucémies.